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清華團隊緊密合作 精準定位新冠病毒與人受體相互作用位點

2020218日,清華大學生命學院王新泉課題組和醫學院張林琦課題組緊密合作,利用X射線衍射技術,解析了新型冠狀病毒(2019-nCoV)表面刺突糖蛋白受體結合區(receptor-binding domain, RBD)與人受體ACE2蛋白復合物的晶體結構,準確定位出新冠病毒RBD和受體ACE2的相互作用位點,闡明了新冠病毒刺突糖蛋白介導細胞侵染的結構基礎及分子機制,從而為治療性抗體藥物開發以及疫苗的設計奠定了堅實的基礎。這一重要研究成果已于北京時間221日凌晨在論文預印本網站BioRxiv發表。

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2019-nCoV RBD-ACE2復合物晶體結構

王新泉與張林琦實驗室在新發與再發病毒感染的分子機制、中和抗體篩選和鑒定、疫苗開發等領域開展合作近10年,積累了豐富的研究經驗。前期針對中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV),他們合作取得了一系列國際前沿性的研究成果。這些研究經驗和積累,為他們針對新冠病毒快速開展研究,并取得重要突破提供了堅實有力的支持。

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清華大學生命學院王新泉教授

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清華大學醫學院張林琦教授

新冠肺炎疫情發生以來,王新泉和張林琦課題組隨即瞄準新冠病毒上RBD如何特異性結合ACE2這一關鍵科學問題,利用昆蟲細胞體系表達和純化了新冠病毒 RBD和人ACE2胞外結構域,成功生長出新冠病毒 RBD-ACE2復合物的晶體(晶體生長條件:100 mM MES, pH 6.5, 10% PEG5000mme, 12% 1-propanol),利用上海光源BL17U線站收集了分辨率為2.45埃的衍射數據,并成功解析其三維空間結構。該成果使科研人員能夠在原子水平觀察與理解新冠病毒與受體的特異性相互作用,并發現新冠病毒在關鍵的受體結合氨基酸位點與SARS病毒大同小異。基于深入的對比分析,科研人員也發現了一些可能造成新冠病毒與SARS病毒傳播差異的氨基酸位點,以及導致針對SARS病毒的抗體不能夠有效抑制新冠病毒感染的氨基酸位點,后續科學驗證工作正在進行中。

張林琦教授表示:從病毒進入細胞,再到復制,最后產生它的子孫萬代的整個病毒的生命周期來看,病毒如何進入細胞這一步非常關鍵。病毒表面蛋白是病毒進入細胞的關鍵鑰匙,可以打開細胞受體蛋白的,從而進入細胞并啟動其復制過程。機體的保護性抗體反應,正是通過識別和阻斷這個鑰匙的結合而達到阻斷病毒進入細胞的作用。現在疫苗研發的關鍵靶點就是針對新冠病毒的這把鑰匙展開的。因此,在原子分辨率水平極其清晰的看新冠病毒與受體復合物作用界面的信息,對于了解新冠病毒進入細胞或者感染細胞的機制,具有重要的指導意義

兩個團隊下一步的工作重點是基于結構設計篩選能夠阻止二者結合的抗體或者小分子藥物,這是一個相對漫長的過程,因為迄今為止能夠有效抑制新冠病毒的特異性抗體和藥物都還在篩選和驗證過程中,這需要更多科學家不斷的努力。相信通過兩個課題組的通力合作,與全社會科研和醫務工作者的共同努力,撥開疫情迷霧,守望春天暖陽的日子不會太遙遠。

2015年起,北京市教委對清華大學結構生物學高精尖創新中心持續提供大力支持;自2019年起,北京市科委更成立生物結構前沿研究中心,加大力度支持清華大學結構生物學以及與生物結構相關的生命科學的研究。北京市的大力支持讓科研人員無后顧之憂工作在科研第一線,為王新泉教授和張林琦教授團隊在短時間取得突破性成果,提供了有力的支持。該工作也得到了國家蛋白質科學研究(北京)設施清華基地、清華-北大生命科學聯合中心的大力支持。

據悉,西湖大學周強教授團隊成功解析出細胞表面受體ACE2全長蛋白與新冠病毒RBD的復合物的電鏡結構,中國科學院微生物研究所齊建勛研究團隊也解析了新冠病毒RBDACE2復合物的晶體結構。這些信息與清華大學團隊的結構互為支持、互為補充。值得一提的是,三個獨立團隊都選擇在第一時間將其復合物的原子坐標向全社會公布,以提高其可能的利用率。

 

鏈接下載:

清華大學王新泉團隊的ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標:

https://www.jianguoyun.com/p/DTJ03HoQ3MX2BhjiwN8C

中科院微生物所齊建勛團隊的ACE2蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標:

http://nmdc.cn/?from=groupmessage#/resource/detail?no=NMDCS0000001

西湖大學周強團隊的ACE2全長蛋白與新冠病毒S蛋白受體結合結構域的復合物原子坐標:

https://www.jianguoyun.com/p/DVLSdMkQiJ2OCBjbwt8C

西湖大學周強團隊的ACE2全長蛋白與一個氨基酸轉運蛋白的原子坐標:

關閉狀態:

https://www.jianguoyun.com/p/DSJqlq4QiJ2OCBjCwt8C

開放狀態:

https://www.jianguoyun.com/p/DWdO-qMQiJ2OCBjGwt8C

來源:結構生物學高精尖創新中心

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